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[摘要] 中药物质基础组分结构理论为中药研究提供了一种符合中医药整体性和系统性特征的新的研究思路和方法。经过多年的摸索和积累，组分结构研究已经取得了一定的丰富发展。该文在归纳总结中药物质基础组分结构发展的基础上，系统阐述了组分结构提出的背景以及在中药质量控制、现代创新中药制剂中的作用和进展。组分结构研究推动了中药药效物质基础研究的变革，为中药现代化发展指明了方向。
关键词] 中药物质基础；组分结构理论；组成结构
[收稿日期] 2013-05-09
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81202906）；江苏省自然科学基金项目（BK2012491）；江苏省中医药领军人才项目（2006）
[通信作者]*贾晓斌，教授，研究员，博士生导师，Tel：（025）85608672，Fax：（025）85637809，E-mail：jxiaobin2005@hotmail、com
[作者简介] 封亮，博士，主要从事中药物质基础及机制研究，Tel：（025）85608672，E-mail：wenmoxiushi@163、com
中药物质基础是中药现代化的关键问题之一，是现代创新中药新药研发、改进工艺、制定质量标准以及提高临床疗效和安全性的基石，也是阐明药理/毒理机制的先决条件。中药的中医临床用药具有整体性和系统性特点，其物质基础是由众多化学成分即多组分/成分构成[1]。组分与组分之间以及组分内各成分之间整体性协同作用发挥防病治病的功效[2]。中药物质基础研究在经过较长一段时间忽略中药整体性而片面追求单体的弯路后，逐渐回归到“还原整合”思想，强调其多组分的整体性特点。目前，中药物质基础研究已从之前的“工于分离解析，疏于还原整合”转换到“工于分离解析，善于还原整合”的研究思路中。经近20多年的探索，中药物质基础已取得一定的成果。
随着对中药物质基础研究的不断深入，研究人员提出多种研究模式：如传统的植物化学模式、结合生物效应的中药组分/成分模式、基于生物膜色谱解析的中药物质基础模式、基于成分敲出/敲入的中药物质基础辨识与质量控制模式等[3]。这些模式都有其优势，但也有其不足之处，即无法全面体现中药物质基础组分/成分之间的组成结构比特征。本课题组提出的“组分结构理论”解决了这个问题。“组分结构理论”认为，中药的物质基础是一个有序的整体，具有“3个层次多维结构”；其整体物质基础是由多个组分按照一定的组成结构比构成；而组分内各亚组分或成分之间也存在一定的组成结构比特征[4]。本课题组用“组分结构”来准确理解并表征其组分内和组分间的这种量比关系[5]。经过近些年的研究积累，中药物质基础组分结构理论已取得一定的发展。在此，笔者进行现阶段回顾性总结，对中药物质基础组分结构研究进行梳理，为进一步的中药研究提供见解。
1组分结构理论假说提出的思想基础和背景
1、1 组分结构理论的提出是传统中药研究的继承与创新 中药防治疾病的物质基础是由多组分/成分构成，这种构成不是简单的化合物堆积，而是结构和性质类似的最基本单元成分之间按照一定组成结构比构成亚组分以及组分[6]；不同的组分又根据在防治疾病中所起作用的强弱缓急按一定组成结构比构成有序的整体，即物质基础。那么，对中药物质基础研究主要基于2种思维：一种是基于西方还原论和微观科学为基础的研究思路，即从整体、部位到单体的“宏观到微观”逐层研究模式，代表性的有传统的植物化学模式和结合生物效应的中药组分/成分模式；另一种则是基于中药的系统论整体性，将中药作为一个整体来研究，代表性的有基于生物膜色谱解析模式和成分敲出/敲入研究模式[7]。但是，无论是哪种模式，无论是哪种思路，中药防治疾病的物质基础本质是众多成分之间相互作用（协同、拮抗）的结果，既不能盲目丢弃中药原本的整体特点，片面追求单体活性成分，也不能太过模糊性而不明确是什么成分，成分各占多少。重要的是，这些成分之间的量比关系更能体现中医药的“多靶点、多层次”特点。基于此，组分结构理论的提出旨在既继承“中医药的本原是整体”，又科学阐明是何种成分及其量比结构，从而解决中药的质量控制和现代创新中药制剂的难题，体现中药多组分/成分整合作用特点。
1、2物质基础研究是中药质量控制的先决条件 质量控制是中药现代化必须要解决的关键问题之一，也是标准化和国际化的必须环节。随着中药近代化进程的不断推进，近些年，中药防病治病的作用已引起国际关注。但因其含有众多成分，以哪些指标来进行质量控制，这些指标成分是否能代表整个中药，且这些指标需要在什么量比范围，这些都困惑着中药的质量控制。目前，2010年版《中国药典》对中药的质量控制主要包括形状、鉴别、检查、含量测定等几个项目。鉴别项下包括显微鉴定、理化鉴定和色谱鉴定。尽管研究技术在不断进步，但是在含量测定中仅以1，2个指标性成分来代表整个中药的质量，且仅规定该指标成分的下限而无上限，这就导致如四川蜀中制药以苹果皮来代替板蓝根事件的发生。那么，如何进行中药的质量控制，这就需要加强物质基础的研究，体现中药的整体性。组分结构理论的提出为中药物质基础研究提供了可行的思路和模式，也为中药的质量控制奠定了理论基础。
1、3物质基础研究是创新现代中药制剂研究的根本 中药用以临床防治疾病需以一定的剂型形式存在，并以某种给药途径实现。传统的剂型多以汤剂进行口服给药，这不能满足临床需求，也不能满足中药的现代化和国际化需求。中药的防治疾病物质基础是由不同性质的组分构成，如黄酮、萜类、皂苷等，这些组分/成分在体内生物药剂学性质如渗透性、溶解性都有差异，从“多靶点、多环节、多层次”达到防治疾病的作用[8]。另外，哪些成分是与功效相关的，哪些是辅助效应成分发挥辅助作用（如促进吸收等方面），这就势必要清楚阐明中药的物质基础。组分结构理论从“组分”或亚组分及其组成结构比入手，将具有类似性质的成分归为一类，这样就更为科学的研究其生物药剂学特性，设计创新的现代中药制剂产品[9]。因此，加强中药物质基础研究是开发现代创新中药制剂产品的根本。
2中药物质基础结构理论及技术体系的研究
2、1组分结构理论的丰富发展 自2007年贾晓斌、封亮等提出中药物质基础“组分结构理论”以来（图1），经过6年时间组分结构理论得到不断发展、丰富和完善[7，10]从最初的物质基础“3个层次多维结构”逐步发展并也应用于中药质量控制[11]、多元释药系统[12]、安全性等多个方面[13]，相继提出中药“多维结构全过程动态质量控制技术体系”[19]、“以物质基础组分为前提、以改善生物利用度为目的”的多元释药系统[11]、中药制剂产品的安全性物质基础研究体系（包括药材本身、工艺特征、剂型特征）以及“亚组分”等体系和概念。本课题组采用“组分结构理论”及其解析体系，成功阐明了如夏枯草（防治非小细胞肺癌的物质基础由酚酸、黄酮、三萜3类组分组成，其组成结构比为1.41∶0.44∶0.53和1.42∶0.44∶0.66）、板蓝根、痛经宝（由挥发性和非挥发性物质2大部分组成，其中非挥发性物质主要由多糖、酚酸、生物碱组分构成；而挥发性物质主要由烯烃类、醛类、酮类、烷烃类、醇类、酯类、酚类组分构成）等名方名药的防治疾病的物质基础[13-18]，并将该理论及技术体系推广到道地药材优效性的方剂优效性研究中。目前，这种研究思路逐渐得到业内人士的认同，依据该思想完成的项目分别获得了江苏中医药科学技术奖一等奖[13]和南京市科学技术奖二等奖[11]。在业内，该理论也得到了业内学者的认可，如广东药学院学者基于“组分结构理论”，研究安息香镇痛的物质基础，获得2012年国家自然科学基金资助（81202884/H2803），极大支持并推广了“组分结构理论”的发展和应用。
2、2组分组成结构解析技术体系的多元化发展 多元解析表征技术是阐明中药组分结构特征必不可少的组成部分。中药中含有小分子物质、大分子物质、微量元素等，这些都由不同组分构成。对于小分子组分，需结合生物效应评估体系，根据组分理化性质采用如大孔树脂、离子交换树脂、超滤膜等及多种单元技术耦合应用进行组分分离、纯化、富集；联用HPLC-DAD，GC-MS，LC-MS，HPLC-ELSD等技术表征解析小分子物质组分的组成结构；对于大分子物质组分，如多糖、蛋白质、多肽等，可采用凝胶色谱、毛细管电泳等技术表征解析的组成结构；对于微量元素，可采用原子吸收光谱法，ICP-AES，ICP-M及相关联用分析技术，表征各元素的分布及存在形态等，解析各元素之间的组成结构[7]。
图1 中药物质基础组分结构理论“3个层次多维结构”示意图
Fig、1 The "multi-dimensional structure in three levels"of component structure theory of traditional chinese medicine
经过多年的发展，组分结构解析技术取得了一定的进展。田友清等通过HPLC解析香青兰在血清中出现4个移行成分，其中3个为原型成分，1个为代谢产物，结合抗氧化（心肌细胞LDH释放量、MDA产量、T-SOD）和抗凋亡模型，阐明4个入血成分可能为香青兰保护心肌细胞缺氧/复氧损伤的物质基础[20]。刘晶等利用溶解度参数为梯度系列溶剂提取，建立相应提取物指纹图谱，初步判定12个色谱峰所代表的化学成分为细辛止咳平喘药效物质基础，其中X21为甲基丁香酚，11种活性成分在凝胶指纹图谱中被检出[21]。李越峰等采用HPLC分析四逆散给药后大鼠血中及脑脊液中移行成分，初步确认了四逆散冻干粉的活性物质是血清移行成分辛弗林、芍药苷、柴胡皂苷C及甘草次酸的混合物[22]。孙佳明等采用高效液相色谱-质谱联用法，建立了通顶散及其去人参样品水煎液的紫外（UV）色谱图、总离子流（TIC）色谱图和萃取离子（EIC）色谱图，以及相应色谱峰的紫外光谱图和EIC/MS2的质谱图，解析结果表明藜芦类生物碱含量减少及介酚胺的明显减少是通顶散中人参与藜芦相反相用的物质基础之一[23]。刘庆山等利用高通量制备技术建立全组分样品库，利用二苯基三硝基苯肼自由基清除、原代神经元缺糖缺氧/复供损伤保护等高通量药物筛选模型确定了白脉散抗脑卒中有效成分组（BMECG）[24]。
2、3组成结构研究中的配伍设计与统计分析 不同中药的物质基础可能由不同的组分构成，如酚酸、黄酮、生物碱、蒽醌、萜类、多糖、肽类等，解析这些组分间以及组分内结构就存在一定的困难，且工作量相当巨大，导致试验难以实现，数理统计分析为组分配伍设计提供了有效的方法。科学合理优化配伍组成，实现了在一定配伍的范围内达到优化最佳实验方案的目的。随着中药物质基础研究的不断深入，数理统计分析手段引入用于中药物质基础的组分结构研究。吕琳星等采用基因芯片技术和聚类分析相结合研究了新双龙方及其有效组分人参总皂苷和丹参总酚酸治疗急性心肌梗塞（AMI）大鼠的作用机制，药效结果表明复方比组分的疗效更好，通路分析结果表明，新双龙方与组分均主要通过调控钙信号转导通路、丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路（MAPK）信号等通路发挥药效作用，且复方涉及更多通路；在此基础上，筛选出了复方与组分共同调控的靶点基因，其在3组中具有不完全相同的表达趋势，但复方具有更积极的调控作用[25]。杨鸿等采用均匀设计和改进最小角回归分析，对甘草总黄酮、银杏叶提取物、淫羊藿总黄酮和黄芪总苷组成的中药组分复方抗氧化的组成结构进行了研究，优化组合后进行药效学验证，结果显示该中药组分最佳剂量组合结构为甘草总黄酮0、8 g·L-1、银杏叶提取物3、144 g·L-1、淫羊藿总黄酮0、024 g·L-1、黄芪总苷0、036 g·L-1[26]。王厚伟等以各组分单元的微观药性贡献力作为矩阵元素，构建寒热药性判别矩阵，探讨中药药性理论研究与中药组分配伍新药发现相偶联的研发模式[27]。田乐等建立中药多组分网络靶点PK-PD结合模型并建立合理的网络靶点效应指标体系，综合运用智能计算方法、代谢组学、系统生物学等现代生物技术和方法，揭示中药复方的物质基础组分内涵和作用机制，促进中药复方新药开发和药物再评价[28]。蒋俊等认为中药药性的本质是各成分/组分“药性矢量”的“加和”，将“组分结构”假说和“中药药性矢量”相结合，构建中药“药性结构方程”模型，来阐述中药药性本质[29]。仝欣等采取均匀设计优化黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、甘草酸、甘草总黄酮4种组分的组合，确定最优组方为组分复方（黄芪总皂苷甘草酸的配伍比例为164∶48 ）是黄芪汤发挥抗DMN大鼠肝纤维化作用的物质基础[30]。
3组分内组成结构特征研究
单组分内各成分是构成物质基础的最基本单元，之间存在着一定组成结构比，因此解析单组分内组成结构特征是中药物质基础组分结构特征解析的重要部分。邱玲玲等研究显示双黄连注射液中绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、黄芩苷有较强的NA活性抑制作用，且绿原酸与隐绿原酸间存在拮抗作用，咖啡酸对其他组分具有协同增效作用；连翘酯苷A、连翘苷等未见明显（或协同）NA活性抑制作用；拟合的模型预测组分最佳配比为绿原酸-隐绿原酸-咖啡酸-黄芩苷 107∶279∶7、99∶92，其NA活性抑制作用强于双黄连注射液[31]。许激扬等发现天麻素、黄芩苷、川芎嗪、葛根素单体存在浓度依赖性的舒张血管效应，最佳组成结构比为0、64∶0、12∶0、32∶0、64时血管舒张率达到89、37%。单组分及组合物对NE预收缩的大鼠胸主动脉均具有舒张作用，组合配伍强于单组分[32]。
4组分间结构特征研究
中药物质基础是由多组分构成的整体，不同组分间按照一定的构成比组成，阐明组分间结构特征是中药物质基础研究的难点和重点，是中医药现代化研究的重要组成部分，对控制中药质量、阐明有效成分及其作用机制具有重要意义。杨鸿等按照均匀试验设计-药效试验-数学建模（模型验证）-综合药效评价程序，进行甘草总黄酮、银杏叶提取物、淫羊藿总黄酮和黄芪总苷4个中药组分不同配伍剂量体外清除DPPH和多环芳烃的研究，最佳剂量组合为甘草总黄酮3、144 g·L-1，银杏叶提取物0、8 g·L-1，淫羊藿总黄酮0、024 g·L-1，黄芪总苷0、036 g·L-1，最佳组分组成结构比为1∶0、254 5∶0、007 6∶0、011 5[33]。杨奕等筛选酸枣仁抗抑郁活性组分最佳组成结构为生物碱17、8 mg·kg-1，总皂苷113、4 mg·kg-1。张展等研究6种中药组分抑制LX-2迁移作用，结果显示1×10-4mol·L-1青蒿琥酯、1×10-4mol·L-1灯盏花素、1×10-5mol·L-1红景天苷、1×10-5 mol·L-1丹参酚酸B盐、1×10-6mol·L-1粉防己碱、1×10-6mol·L-1黄芪总苷为最佳配伍浓度[34]。吴彦等比较银杏叶提取物、甘草总黄酮、淫羊藿总黄酮、黄芪总苷和麦冬总苷5个中药组分不同配伍剂量体外清除PAHs和自由基的差异，结果表明5味中药组分配伍后药效作用要强于单味药组分[35]。
5结论
组分结构理论是中药物质基础研究的一个创新观点，其提出有机结合了中药整体性特点和现代科学的精确化特征，为中药现代化研究提出了一套行之有效的理论和解析技术体系。组分结构理论通过集成创新将中药物质基础研究立体化，即“3个层次多维结构”。因此，以组分结构研究为基础推动实现中药标准化、国际化，推动中药质量控制研究，也将加强制剂前生物药剂学特性研究，促进中药现代创新新药的研发，开发出持续、高效、安全的具有自主知识产权的组分中药。
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traditional Chinese medicine prescriptions
FENG Liang1， ZHANG Ming-hua1， 2， GU Jun-fei1， 3WU Chan1， 3， JIA Xiao-bin1，2， 3*（1、Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica under State Administration of
Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；
2、 School of Pharmacy， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China；
3、 College of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）[Abstract] The component structure theory on material basis of traditional Chinese medicine prescriptions provides a new research thought and method for studies on traditional Chinese medicine prescriptions in line with integrated and systemic characteristics of traditional Chinese medicine、 Through years of exploration and accumulation， studies on component structures have made achievements、 On the basis of summarizing the component structure development of material basis of traditional Chinese medicine prescriptions， we systematically explained the background of component structures and their roles and progress in quality control of traditional Chinese medicine prescriptions and modern innovative traditional Chinese medicine preparations. Studies on component structures promote the changes in material basis of traditional Chinese medicine prescriptions， and point out the direction for the modernization development of traditional Chinese medicine prescriptions、
[Key words] material basis of traditional Chinese medicine prescriptions； component structure theory； composition ratio
doi：10.4268/cjcmm20132101
[责任编辑 曹阳阳]
