摘要 本文介绍了下丘脑 -垂体 -肾上腺轴（以下简称HPA轴）与失眠障碍相关性的最新研究资料。研究表明失眠障碍患者HPA轴存在异常活动：HPA轴功能亢进导致促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇（CORT）升高，实验中多通过检测ACTH和CORT等指标来反映HPA轴的功能活性。目前失眠障碍的神经生物学基础及其与HPA轴之间的关系知之甚少，另外基于HPA轴异常活动来评估、诊断甚或治疗失眠障碍的研究也很少。
关键词 失眠障碍;HPA轴;研究进展
Progress on the Correlation between HPA Axis and Insomnia Disorders
Lyu Xin，He Hao，Li Xiaoxia，Zhou Li，Zhang Fan，Yang Li，Ruan Ye
（Mental Hospital of Yunnan Province/Affiliated Mental Health Centre Kunming Medical University，Kunming 650000，China）
Abstract To present the latest research data on the correlation between hypothalamus -pituitary -adrenal axis（HPA axis）and insomnia.Studies have shown that there are abnormal activities on the HPA axis in patients with insomnia：HPA axis leads to elevated corticosteroid releasing hormone（CRH），adrenocorticosteroid（ACTH），and cortisol（CORT）.In the experiment，the functional activity of HPA axis was reflected by detecting ACTH and CORT.At present，the neurobiological basis of insomnia and its relationship with the HPA axis are poorly understood.In addition， there are few studies to evaluate， diagnose or even treat insomnia based on abnormal activity of HPA axis.
Key Words Insomnia disorder; HPA axis; Research progress
中图分类号：R338.2;R338.63文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2019.07.067
人的一生大部分时间在睡眠中度过，睡眠能让我们的大脑和身体得到休息，如今被睡眠障碍困扰的人越来越多，睡眠障碍中最常见的疾病是失眠障碍。睡眠不足可能会增加心血管及内分泌疾病的风险[1]，是困扰围绝经期妇女健康的主要问题之一[2]，也会增加精神疾病的患病风险，如抑郁症、焦虑症[3]。约三分之一的成年人有失眠的症状，其中10%～15%的个体表现出有关的日间功能损害，6%～10%的个体符合失眠障碍的诊断标准[4 -5]，我国需要积极干预的长期慢性失眠者高达15%[6]。
1 失眠障碍的定义及诊断标准[6]
1.1 失眠障碍的定义 美国《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM -5）中将失眠障碍定义为：难以入睡、睡眠维持困难、早醒及醒后不清醒感，并伴有明显的日间功能障碍。2013年5月DSM -5取消了失眠的分类，统称为失眠障碍（Insomnia Disorder）。而《国际睡眠障碍分类》第3版（ICSD -3）中将失眠障碍定义为：以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍。目前普遍认为，在儿童及青年成人中，睡眠潜伏期或入睡后觉醒时间大于20 min，则可被认为是临床上显著的睡眠紊乱。在中老年中，该标准则为大于30 min。
1.2 失眠障碍的诊断标准 ICSD -3中慢性失眠障碍的诊断标准如下：标准A -F必须满足：1）患者、患者父母或照顾者观察到患者出现以下一种或多种症状：a.入睡困难;b.睡眠维持困难;c.比期望的起床时间更早醒来;d.在适当的时间不肯上床睡觉;e.难以在没有父母或者照顾者的干预下入睡。2）患者、患者父母或照顾者观察到患者因为夜间睡眠困难出现以下一种或多种症状：a.疲劳或缺乏精力、注意力、专注力或记忆力下降;b.社交、家庭、职业或学业等功能损害;c.情绪易烦躁或易激动;d.白天嗜睡;e.行为问题（如：多动、冲动或攻擊）;f.驱动力、精力或动力缺乏;g.易犯错或易出事故;h.对睡眠质量感到忧虑。3）这些睡眠和觉醒的异常不能完全被不合适的睡眠机会（如充足的睡眠时间）或不合适的睡眠环境（如黑暗、安静、安全、舒适的环境）所解释。其中慢性失眠障碍需满足相关症状每周至少出现3次，持续时间至少3个月，且不能被其他睡眠障碍更好地解释。短期失眠障碍则相关症状持续时间小于3个月，且不能被其他睡眠障碍更好地解释，无症状出现频率的要求。
2 与失眠相关的因素、病理机制与假说
2.1 失眠相关因素 失眠障碍并非单一病因所致，年龄、性别、遗传、生活事件、个性特征及躯体疾病等，均为失眠障碍的危险因素。常见和失眠相关的因素有以下几点[7]：1）心理行为障碍与失眠：如某些患者的失眠与心理精神因素及睡眠习惯不良有关。Hull等人认为，和压力相关的思考与失眠有关[8]。2）环境与失眠：如在噪声、强光环境下，睡眠会受到一定程度的影响。3）精神疾病与失眠：如精神分裂症、情感障碍类疾病的患者，会伴有不同程度失眠。4）躯体疾病与失眠：如患有脑血管疾病、脑外伤感染或中毒等躯体疾病的患者，也会出现失眠症状。5）生物钟紊乱与失眠：如经历时差或常年轮夜班者，可能会有失眠体验。6）药物与失眠：在临床上，使用中枢神经系统兴奋剂（咖啡因、苯丙胺类等）、甲状腺素等物质也常会有失眠。
2.2 病理机制与假说
目前，关于失眠障碍的病理机制暂无定论，主要的机制与假说分为以下3类。
2.2.1 过度觉醒假说 最被广泛接受的观点是：失眠是一种过度觉醒的障碍[6]。其中炎性反应因子为其中的一类过度觉醒指标。Takahashi等人一项关于被剥夺睡眠后家兔的研究显示：通过测定阻断内源性肿瘤坏死因子（TNF）及白细胞介素 -1（IL -1），观察TNF对IL -1诱导睡眠的抑制作用和阻断IL -1对TNF诱导睡眠的影响，结果支持TNF和IL -1为与睡眠障碍有关的细胞因子假说[9]。细胞因子是免疫系统的信号分子，因此说明免疫系统对睡眠障碍也有影响[10]。
2.2.2 Spielman的3P假说 Spielman的3P假说从一定程度上阐释了失眠障碍心理学层面的机制。3P指的是易感因素（Predisposing Factor）、促发因素（Precipitating Factor）及维持因素（Prepetuating Factor）。该假说假设失眠的发生和维持是由这3个因素累积超过了发病所需要的阈值所导致的[6]。之后该假说又有了更新和发展，在3P假说的基础上提出了条件性觉醒。条件性觉醒加上易感因素、促发因素及维持因素，构成了四因素假说。目前广泛应用的认知行为治疗就是以此为基础的，其中比较经典的为睡眠限制疗法和刺激控制疗法，二者的治疗精髓是控制患者待在床上的时间（使睡眠机会和睡眠能力相符）和阻止卧室中与睡眠无关的行为发生[11]。
2.2.3 认知假说 该假说认为患有失眠的个体更倾向于具有过度忧虑和不愉快的插入思维，特别是与不能得到足够睡眠和睡眠紊乱相关的后果。这些忧虑可能发展成为睡眠相关焦虑、睡眠相关威胁的警觉增加（如频繁检查时间），并最终导致急性睡眠干扰的幅度增加[6]。
2.2.4 快速动眼睡眠（REM）不稳定假说 该假说认为主观的失眠体验与REM睡眠比例下降和REM睡眠脑电觉醒增加有关[6]。
3 HPA轴与失眠障碍的相关性研究
3.1 HPA轴的生理机制 HPA轴参与机体各种应激的生理反应，既维持机体内环境的稳态，又参与对新的挑战性刺激的反应;另外，HPA轴在保持警觉和调节睡眠方面也起着重要作用。HPA轴的主要生理功能如下[12]：下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），CRH作用于垂体后使其释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH作用于腎上腺皮质后使其释放皮质醇（CORT）。
3.2 HPA轴与失眠障碍的相关性 在慢性失眠障碍的患者中，因为交感神经的功能亢进和觉醒时间的延长，一直以来都存在着一个疑问：即失眠是否会导致HPA轴的功能亢进，或者HPA轴功能亢进是引起失眠的其中之一因素[13]。尽管已有研究表明失眠障碍与HPA轴间存在联系，但失眠障碍的神经生物学基础及其与HPA轴激活的联系知之甚少。
在睡眠的前半部分，慢波睡眠（SWS）占主导地位，后半部分则是快速眼动睡眠（REM）占主导地位。从觉醒状态到深睡眠（NREM中的S3期）状态，脑电频率逐渐的减慢。使脑电频率加快的因素往往会对睡眠产生负面影响，导致睡眠总时间及慢波睡眠的减少，还能导致觉醒次数及时间的增加。HPA轴在任何水平（CRH受体、糖皮质激素受体等）的功能障碍都可能扰乱睡眠[14]，有研究通过给予健康女性短时间大剂量的外源性的CRH，观察到其夜间清醒度提高，睡眠效率指数下降[15];另一项研究发现在慢性失眠患者中，目标睡眠时间少于5 h与皮质醇水平的增加有关，总睡眠时间与皮质醇成反比[16]。皮质醇的最低水平出现在午夜左右。在睡眠开始后，皮质醇水平开始上升，并持续上升到早起的时间。皮质醇的最高水平，出现在上午9点左右，随着时间的推移，皮质醇水平逐渐下降。随着睡眠的持续，又下降到最低点[14]。
越来越多的证据表明，自我报告的睡眠时间与炎性反应因子有关。睡眠持续时间的长短也与HPA轴的激活和皮质醇的外周释放有关，皮质醇是一种糖皮质激素，在抑制促炎性反应分子转录过程中起着非常重要的作用[17]。有研究通过客观的睡眠测试和大量的血液取样，清楚地表明慢性持续性失眠与ACTH和皮质醇的浓度升高有关。这种浓度升高的现象，虽然在下午和晚上或者凌晨更为明显，但也存在于24 h的睡眠 -觉醒周期中[18]。有研究表明，在睡眠开始的前10～20 min，HPA轴的活动持续受到抑制，皮质醇分泌会短暂减少，在睡眠后期，HPA轴分泌活性逐渐增加，皮质醇分泌增多，醒来时接近最大生理节律，因此，激素水平在早晨的升高是睡眠结束的决定性控制因素[19]。
因此，目前的很多研究试图通过检测人体内ACTH及皮质醇的变化来寻找失眠与HPA轴的关系，但我们知道，仅仅通过ACTH及皮质醇来反映HPA轴的功能活性是不够全面的。而测定CRH在实际的研究操作中却面临着很多困难，从而导致了通过测定CRH、ACTH及皮质醇以完整反映HPA轴功能活性的研究较少。
一项社区调查研究发现：失眠与HPA轴的关系可能和性别及青春期有关，而这种关系中的性别差异发生在成年期，青春期时并不明显[20]。也有研究发现，长期睡眠不足可能会导致夜间情绪高涨[21]，若不加以干预，恶性循环，可能会使失眠症状加重。
失眠与心理因素之间有很强的联系[22]，尤其是与感知压力有关。HPA轴是压力系统的主要组成部分，应激与HPA轴的激活有关，糖皮质激素是HPA轴的最终产物，在维持静息和压力相关的动态平衡中起着根本的作用[23]。糖皮质激素会导致觉醒及失眠，而睡眠对应激系统有抑制作用[24]，因此支持失眠障碍与HPA轴激活有关的观点。另外，失眠障碍患者在反复接触同样的生理压力后，HPA轴的反应性会升高;而健康人群HPA轴对压力重复的适应是不变的，只是对初始压力源的反应要强烈得多。这种HPA轴对日常生活中许多压力的过度反应可能是影响失眠障碍患者日常生活的途径之一[25]。
3.3 失眠障碍治疗进展 目前，关于失眠障碍的治疗主要集中于药物及非药物治疗两方面，药物治疗以苯二氮艹卓类应用最为广泛，尽管近年来苯二氮艹卓类药物的使用有下降的趋势，另外还包括非苯二氮艹卓类药物的使用（如：具有镇静作用的抗精神病药、抗抑郁药及一些中成药等）。非药物治疗有认知行为治疗（CBTI）、经颅磁刺激及针灸等。其中失眠认知行为治疗对失眠障碍安全有效，逐渐成为临床常用治疗失眠的方法之一[26]。
上述许多研究均表明失眠障碍与ACTH和皮质醇分泌过多有关。最近，低剂量的地塞米松被认为可以抑制皮质醇的外周释放，同时不穿透大脑。因此，低剂量的地塞米松实际上可能产生低脑皮质醇状态，并补偿性地增加中央CRH[27]。而且，有研究糖皮质激素受体拮抗剂即使在停止使用后也可能重新调节HPA轴活动，并可能有临床疗效[28]。食欲素受体拮抗剂在2014年被FDA批准用于失眠障碍的治疗，其能够缩短入睡时间，减少睡眠中觉醒次数及延长睡眠时间[29]。失眠障碍与HPA轴及压力感知系统有着密切关系，因此减少日常生活的压力或增加压力疏导途径也是有效预防失眠的办法之一。
一些中医疗法对失眠障碍也有确定疗效[30]，如舒心安神膏[31]、黄连阿胶汤结合耳穴压豆疗法[32]、刺针治疗法[33]、麦粒灸结合耳针治疗法[34];另外，一些新型疗法，如：免疫三氧疗法[35]、太极拳疗法[36]等对改善睡眠也有帮助。
4 总结
失眠障碍是最常见的睡眠障碍，其病理机制暂无定论，最受支持的是过度觉醒假说。目前尚无研究说明是失眠导致HPA轴功能亢进，还是HPA轴亢进导致失眠，抑或两者互为因果。
失眠障碍影响着很多人的正常生活，目前对于失眠障碍病理生理机制的认识只是冰山一角，关于失眠障碍有效治疗手段的研究亦是任重道远，因此充分了解失眠障碍的病理生理机制变得尤其重要，或许HPA轴的异常活动会成为治疗失眠障碍的重要突破点，有望帮助更多失眠者摆脱失眠困扰。
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