[摘要] 直肠神经内分泌肿瘤较为罕见，近年的发病率有升高趋势，本文报道1例以“反复排便困难”为主要临床症状的直肠神经内分泌癌患者，经过腹腔镜直肠肿瘤根治性手术治疗，术后CapeOX方案8周期化疗，随访13个月未见复发。复习相关文献，认为正确认识该疾病临床病理特征可以避免漏诊及误诊，应根据不同分类、分级制定合适的治疗方案，有无淋巴结转移及肿瘤浸润深度是影响该病预后的独立危险因素。
[关键词] 直肠肿瘤；神经内分泌癌；手术治疗；预后
[中图分类号] R735.37 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）16-0128-03
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）以往被称为“类癌”或“APUD 瘤”，是一类起源于干细胞的肿瘤，能够产生生物活性胺和/或多肽激素，较为罕见，是一种具有恶性潜能的肿瘤，可以发生在人体任何部位，最常见的是发生在胃肠胰的神经内分泌肿瘤，占所有神经内分泌肿瘤的65%～75%[1]，而消化道神经内分泌肿瘤常见发生部位是直肠，约占33%[2]。神经内分泌肿瘤可分为功能性和无功能性。功能性神经内分泌肿瘤可分泌激素，并产生相应的临床症状。现有的数据显示，在过去数十年中，神经内分泌肿瘤的发病率有显著升高，这可能和内镜技术的发展和临床医生对神经内分泌肿瘤的认识逐步提高有关。现结合我院收治的1例直肠神经内分泌癌病例并文献复习，对直肠神经内分泌癌的临床特点、病理特征、治疗经过及预后进行分析总结，以提高对该病的认识，为早期诊断和治疗提供参考。
1 临床资料
患者，男，48 岁，农民。因“反复排便困难6个月，大便带血1周”于我院门诊就诊，既往史无特殊。肛门指检扪及距肛门6 cm直肠前壁一直径2.0 cm类圆形质硬肿物，表面光滑，基地固定，活动度差，退出指套无染血，收住入院。入院后查肿瘤标志物未见异常。肠镜检查发现：直肠距肛门6 cm 可见一黏膜下隆起，大小约2.5 cm×3.0 cm，表面黏膜有糜烂，超声内镜示：直肠肿物源于黏膜下层，侵及肌层，横断面大小1.45 cm×0.97 cm。全腹部增强CT：直肠占位考虑，并其右侧淋巴结肿大。盆腔磁共振增强示：直肠占位，恶性可能性大，邻近淋巴结肿大；前列腺囊肿。腹部超声：肝胆脾胰双肾未见异常。肠镜病理：（直肠）（距肛门6 cm）神经内分泌肿瘤，细胞中度异形（注：送检组织少，待肿瘤完整切除后进行分级评估）。免疫组化：肿瘤细胞CDX-2（-），CK（pan）（-）， CgA（-），Syn（+++），CD56（+++），Ki-67 3%（++），CK20（-），CK7（-），CK5/6（-）。排除禁忌后，全麻下行腹腔镜直肠肿瘤根治术，右下腹预防性回肠造口。术后病理示：（直肠）神经内分泌癌（大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm），癌组织浸润至外膜层，局部见脉管内癌栓，自检上、下切缘均阴性，送检（下切缘）阴性，自检肠周淋巴结6/13枚见癌转移，另查见癌结节3枚。免疫组化：肿瘤细胞CK（pan）（-），Syn（+++），CD56（+++），CDX-2（-），CK20（-），CK5/6（-）。PTNM分期：T4aN2M0。术后给予奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗，截至撰稿随访13个月，未见肿瘤复发。
2 讨论
直腸神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET），大多表现为直肠息肉，总转移率约为2.3%，直径<1 cm者发生淋巴结转移概率为1%～4%，直径>2 cm伴淋巴血管受侵犯的直肠神经内分泌肿瘤，更易发生转移[3]。直肠神经内分泌肿瘤大多数为非功能性的，没有与激素分泌相关的类癌综合征症状。直肠神经内分泌肿瘤发病较隐匿，早期常缺乏特异性的症状，近年来随着电子肠镜检查的普及和临床医生诊断意识的提高，直肠神经内分泌肿瘤的诊断检出率正逐渐增加。
2.1 分类与分级
根据《（2013年）中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学共识》，将所有起源于神经内分泌细胞的肿瘤统称为“神经内分泌肿瘤”（NENs）；根据分化程度，高分化的为“神经内分泌瘤”（neuroendocrine tumor，NET），低分化的为“神经内分泌癌”（neuroendocrine carcinoma，NEC）。分级根据肿瘤细胞增殖活性指标核分裂像和Ki-67指数，见表1。当核分裂像和Ki-67指数分级不一致时，取级别高的结果[4，5]。
2.2 诊断
直肠神经内分泌肿瘤多数是在体检时偶然发现，在早期一般无明显临床症状。有报道显示将近一半的直肠神经内分泌肿瘤患者在确诊前未发现明显的症状，另外一部分有症状的患者中，临床上常表现为肛门坠胀或疼痛、便血及便秘等，出现类癌综合征的患者极为少见，这有可能和直肠类癌极少分泌5-羟色胺等激素有关[6]。影像学检查诊断直肠神经内分泌肿瘤时无特异性，但可以在肿瘤的定位及是否有转移方面提供重要信息[7]。目前直肠神经内分泌肿瘤的主要确诊手段是电子肠镜活检病理或切除后病理。本例患者为反复排便困难、每次大便时间常超过15 min，后期出现大便表面鲜红色血迹，门诊肛门指检扪及肿物，后经肠镜及病理诊断。
本例患者肿瘤在肠镜下表现较为典型，为黏膜下的半球状隆起，表面尚光滑，红黄相间，伴点状糜烂，不能推动，质地较硬，并做到深挖活检。也有文献[8]显示约60%～90%的直肠神经内分泌肿瘤通常直径小于1 cm，对于这种体积较小的肿瘤，且多数位于黏膜下层，常常活动度较好，活检时易漏诊，应尽量深挖取材。
超声内镜能够准确检查出肿瘤的大小及浸润深度，其镜下肿块常表现为黏膜层或黏膜下层的低回声或等回声，边界清楚[9]。本例患者在肠镜检查后即行超声内镜，可见肿瘤来源于黏膜下层并侵及肌层，为后续手术治疗方案的制定起到了良好的指导作用。亦有文献表示，如果术前进行超声内镜分期，可有效提高内镜黏膜下剥离术肿瘤切缘安全性[10]。所以超声内镜应做为治疗前常规检查项目。
确诊神经内分泌肿瘤必不可少的项目是组织学和免疫组化检查，在2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识会议上[11]，专家组成员也对此进行充分肯定，并推荐突触素和嗜铬粒素A（CgA）作为“必需的”检测项目。通常高分化神经内分泌肿瘤（NET）中的瘤细胞胞质弥漫性强表达突触素和CgA，低分化神经内分泌肿瘤（NEC）弱表达突触素和CgA。
2.3 直肠神经内分泌肿瘤的治疗与预后
直肠神经内分泌肿瘤目前可选择的治疗方式包括生物治疗、内镜治疗、手术治疗以及化疗。如何选择应根据肿瘤的大小，浸润范围以及有无淋巴结的转移和远处转移进行确定[12]。2016年ENETS指南更新[13]认为内镜治疗仅适用于肿瘤直径<1 cm且没有侵犯固有肌层时，可选择内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和橡皮圈套扎辅助内镜下黏膜切除术（EMR band-assisted ligation），后者的标本切缘安全性更高[14，15]。
可以治愈直肠神经内分泌肿瘤的最有效治疗方法是手术切除[16，17]，因为总转移率不高，所以当肿瘤直径<1 cm侵犯未穿透肌层以及直径≤2 cm未侵犯固有肌层时，可行局部完整切除术。而对于直径>2 cm、肿瘤浸润穿透固有肌层、分级达到G3或者有区域淋巴结转移者，治疗方法应遵循直肠腺癌治疗原则，可考虑全直肠系膜切除的直肠前切除术或腹会阴联合切除术。对于有淋巴结转移者、或者肿瘤体积特别大，或者浸润层面过深，应选择其他术式如Miles等。对于非局限期肿瘤，甚至有远处转移者，应进行多学科综合治疗，包括生物治疗、手术、介入治疗以及化疗等。国内现有研究[18]显示，合并肝脏转移的直肠神经内分泌癌治疗棘手，肝转移往往是这类患者的主要死因，对此还需要进一步研究找到有效的治疗方法。
截止目前，尚未发现有专门针对直肠神经内分泌肿瘤的大型Ⅲ期多中心化疗药物对照研究[12]，所以临床上多参照针对腺癌的方案化疗，本例患者术后及给予奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗，随访13个月未见复发征象。
生物治疗主要使用的是生长抑素类似物的药物[12]，奥曲肽长效制剂目前已广泛应用于功能性神经内分泌肿瘤激素综合征的控制，但对于其抗直肠NENs增殖作用，效果尚不明确。由于本例为无功能性神经内分泌肿瘤，无激素综合征的表现，故未使用奥曲肽长效制剂进行辅助治疗。近些年，靶向治疗取得一定进展，有资料显示[19，20]，舒尼替尼或依维莫司能够提高胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存时间（PFS），尚无针对直肠神经内分泌肿瘤患者的靶向治疗研究结果。本例患者已随访13个月，期间每4个月复查1次，包括生化指标（血浆CgA）、常规影像学检查（全腹CT平扫+增强）以及肠镜检查，未见复发征象，拟以后每年复查1 次。
目前研究[18]提示，神经内分泌肿瘤预后与分级、分期、有无淋巴结转移、肿瘤细胞浸润深度、是否远处转移、年龄、术后切缘情况及手术方式有关，其中影响直肠神经内分泌肿瘤患者预后的独立危险因素是有无淋巴结转移及肿瘤浸润深度。
综上所述，直肠神经内分泌癌少见，临床表现及影响学表现无特异性，电子肠镜及超声内镜检查阳性率高，结合病灶病理特点可对此病做出明确诊断，在临床工作中应提高对本病的认识，早期及时行肠镜检查，必要时手术取活组织送检明确病理类型，从而提高诊断率，避免临床误诊，早期手术治疗可获得较好预后，改善患者生活质量。
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（收稿日期：2017-04-02）
