[摘要] 目的 探讨使用PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架进行恶性梗阻性黄疸介入治疗的技术和临床疗效。 方法 以置入PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架的方法治疗37例恶性梗阻性黄疸患者。患者的生存率和支架通畅率分别以Kaplan-Meier法来进行统计；在术前、术后均分别测定胆红素、血清淀粉酶和脂肪酶水平等指标，然后使用Wilcoxon符号秩检验进行比较。平均随访时间为27.9周（范围：2－81周）。 结果 成功完成所有置入术。76％（28/37）的患者在其余生中有充分的姑息引流。3例患者出现胆泥堵塞支架而需要经皮肝穿刺胆管引流术来再灌通。2例患者分别在第7和第27周的检查中发生了与结石形成相关的延迟性支架移位。尽管已行内镜括约肌切开术（4/6）治疗，仍然有11例患者在术后第1天出现了淀粉酶和脂肪酶水平的急性升高。其胆红素水平在术后1周显著降低（P < 0.01）。本治疗组中，30d死亡率为8％（3/37）。第20和50周患者的生存率分别为49％和27％，主支架通畅率分别为85％和78％。 结论 PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架介入治疗是恶性梗阻性黄疸可行而有效的治疗手段。
[关键词] PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架；恶性梗阻性黄疸；裸支架；介入治疗
[中图分类号] R575[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2012）03（b）-0005-04
恶性梗阻性黄疸临床治疗棘手且病死率高。对不能手术切除的患者采用非外科手术减黄治疗有着重要的临床意义。内支架介入解除胆道梗阻性黄疸作为一种微创性、姑息性的治疗手段在临床中早已广泛开展。与外科手术相比较，金属支架介入具有创伤小、痛苦轻、可靠而安全的特点。本院对37例无法手术切除或不愿手术的恶性梗阻性黄疸的患者进行了以PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架的介入治疗，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
2010年1月～2011年7月，本院收治恶性梗阻性黄疸患者共37例，其中，男19例，女18例，年龄范围：52~89岁，平均（62.0±7.2）岁。14例患者经活检证实患有腺癌，23例患者虽然无活检确证，但均经上腹部CT、MRI、ERCP诊断。临床表现主要有皮肤﹑巩膜黄染进行性加重，或伴有肝区不适﹑陶土便﹑腹泻﹑发热等。临床诊断：13例胆管癌、8例胰头癌、4例胆囊癌、6例壶腹周围癌和6例胃癌。3例患者的梗阻部位于胆总管（CBD）近端，6例位于CBD中段，28例位于CBD远端。全部患者均进行经皮胆管引流，其中34例患者第1次接受支架介入治疗，而且是使用覆膜支架，余3例之前已经标准裸支架治疗失败。6例患者在介入前行内镜下括约肌切开术。嘱患者在介入术后的2年内每月均返院行上腹部超声及胆红素水平等检查。
1.2 方法
采用胆道PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架（Taewoong医药公司，韩国汉城），如图1。镍钛合金支架是0.007英寸单镍钛记忆合金丝，具有优良的生物相容性和膨胀支撑力，支架膨胀时其两端无任何锋利的尖刺突出（即低创伤末端）。为防止支架移位，支架里面的金属丝使用PTFE覆膜。因此，支架的外表面具有粗糙的质感。使用9-Frintroducer系统来定位，当支架充分膨胀到10 mm的最大直径时，支架长5～8 cm。利用细长的圆柱形轧膜（外护套）来进行压缩支架和输送导管。输送导管有3个标志：第1个位于近端部分（近端标记），第2个位于支架实际长度的位置（支架长度标记），第3个位于放置支架的远端位置（支架标记）。在固定内导管的同时撤回外护套则标志着支架置入的完成。镍钛合金支架经过设计，当置入后将短缩约为51％，这类似于Wallstents所用的支架（50％），其远近末端均有辅助置入操作的钨标记[1]。
透视引导的操作过程与Han YM等[2]所描述的一样。大多数患者都是在经皮肝穿刺胆管引流术（PTBD）后的2周内入完成支架置入术的。视肿瘤的严重程度而决定其入路选择是在右肋间和（或）左上腹。支架通过一个附带的超硬消融导丝（180 cm，0.035英寸，弯尖；库克公司，布卢明顿，IN）置入。应当注意的是，支架的中段部分应当准确地放置在狭窄的地方。支架的末端应突出进入十二指肠2～3 mm。在所有的病例中，支架置入后均不进行球囊扩张；相反，予以留置1个8.5-FR或10.2-FR的胆管引流管7 d。此导管仅用于冲洗胆系和维持外界与胆系的联系，而并不用于引流。此外，通过引流管成像以检查支架的通畅性、功能和位置是否正常。在胆汁可以通畅地流入十二指肠或胆红素水平已经正常或显著减少时则予以拔除引流管。
1.3 标准
胆系成功减压被定义为血清胆红素水平在介入后1周内与基准值相比下降超过30％[3]。笔者测量从左、右肝内胆管道的分岔处到支架末端之间的距离。支架移位分为近端和远端支架移位。支架近端移位定义为支架迁移至肝总管，支架远端移位被定义为支架迁移入十二指肠或排出体外。通过与初始图像上看到的支架尾端的位置相比较而计算出迁移范围的大小。
早期移位被定义为介入后1周内发生了迁移，而延期移位被定义为介入后1周至1个月内所发生的迁移。无其他明显诱因的反复发热定义为胆管炎。
在死亡病例中，如果该患者血清胆红素水平正常或仅轻度升高（< 3 mg/dL），那么可以示该支架为有利因素。如患者术后黄疸更明显或胆红素水平明显升高，该支架则被视为是阻挠因素。
用US来检测支架闭塞程度。在支架上被US检测到回声的物质和被经皮肝穿刺胆道造影所检测到的支架上的漂浮物均代表着胆泥的形成。
笔者对这种治疗的临床疗效的评估取决于支架的通畅率和患者的生存率。支架置入术和梗阻性黄疸的复发之间的间隔时间被定义为初级通畅。如果在患者死亡前支架无明显堵塞，那么通畅时间被认为与生存期相等，此数据则予以删除。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件包进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，对胆红素和淀粉酶/脂肪酶水平变化的相关数据进行记录后使用Wilcoxon符号秩检验。支架通畅率和患者生存率均使用Kaplan-Meier生存分析（生命表）。
2 结果
2.1 临床疗效
37例患者均成功通过经乳头放置覆膜支架，成功率为100％。支架置入后，左右肝管汇合部和支架底部之间的距离为6～35 mm（平均为15 mm）。1周后经碘油造影复查显示这个距离没有发生变化。2例患者分别在术后第7周和第27周返院复查的X线片中发现支架完全移离胆道。
术后第1次复查平均胆红素水平从术前的（11.10±6.86） mg/dL降至（5.12±4.60） mg/dL，差异经Wilcoxon检验，有高度统计学意义（P < 0.01）。并且术后复查胆红素水平与术前差异均有统计学意义（P < 0.05）。
37例患者中有11例的淀粉酶和脂肪酶水平值在术后第1天严重升高：淀粉酶和脂肪酶水平分别为505 IU/L（范围：107~1 455 IU/L）和520 IU/L（范围：77~1 019 IU/L），而后其淀粉酶和脂肪酶水平值在7 d内降至正常水平。淀粉酶和脂肪酶的水平值在术后1周和最后1次复查中并没有提高，见表1。
尽管有6例患者已行内镜括约肌切开术治疗，还是有4例患者的术后第1 d淀粉酶和脂肪酶水平严重升高。这11例患者均具有胰腺炎的相关症状，如疼痛不适等。
2.2 死亡病例
本治疗组中的30 d死亡率为8％（3/37）：2例死于致命的化脓性感染，1例死于不明原因。这3例患者的胆道支架在术后1周的US中显示出了良好通畅性。死亡病例胆红素水平值见表2。
2.3 术后并发症及处理
本治疗组中有76％（28/37）的患者在治疗后给予了充分的姑息引流。3例患者行PTBD时在支架中呈现出一定的充盈缺损，表明发生了支架胆泥阻塞。其中2例患者在术后行二次PTBD，通过灌洗获得支架的良好通畅。2例患者分别因在第34周出现肿瘤长入和第7周发生支架移位而行PTBD治疗。1例患者在术后第27周发生胆道梗阻，经PTBD治疗后造影的结果显示有结石的形成，但笔者在其腹部却未发现先前置入的PTFE支架。1例患者在第19周因急性胆囊炎而行经皮经肝胆囊引流，该患者因肿瘤过度生长也同样在第24周时行PTBD治疗。2例患者因急性胆囊炎而行经皮经肝胆囊引流。
2.4 随访与存活时间
所有患者跟踪研究的持续时间为2~81周（平均27.9周）。期间死亡28例患者，9例患者存活至43~80周后。根据Kaplan-Meier生存分析，支架在第20和50周的通畅率分别为85％和78％、生存率分别为49％和27％，而平均生存和通畅时间分别为33和64周。无死亡病例确定与本操作相关，所有的死亡均由于患者的自然病程进展。根据最后1次的胆红素水平等实验室检查结果，笔者可以推论，覆膜支架介入治疗在28例患者中表现出了对治疗疾病积极的一面。
3 讨论
临床上常用两类方法来缓解恶性梗阻性黄疸，一种是经手术胆肠吻合，另一种是通过经皮肝穿刺胆管或通过内镜的方式置入胆管支架或引流管。从1976年Cameron JL等[4]报导通过经皮肝穿刺途径将大孔硅橡胶支架（large bore silastic stent）用于良性肝胆管狭窄的治疗，胆管支架已在临床运用30余年。胆道支架引流术是目前创伤相对最小的引流方式，其对患者体质要求低、主管干扰较少、不会因丢失胆汁而引起胆汁丢失综合征。一般只要引流40%左右的胆汁就有望有效控制黄疸，其引流术后降黄效果是明显的[5]。自膨式金属支架目前已成为用以缓解不能手术治疗的恶性梗阻性黄疸的广为接受的的姑息治疗。但通过十二指肠镜支架置入对高位胆道梗阻置管却存在着成功率低、手术时间长的缺点。此外，置入支架后所形成的胆汁引流通道比外引流管更粗，可使胆道引流接近生理状态，减除黄疸的效果更加可靠。
1985年CH Carrasco等报导在犬只身上进行了自膨式不锈钢支架胆道运用的实验性研究。1988年自膨式金属胆管支架已应用于临床。自膨式镍钛合金支架依其有无覆膜，金属支架又可分为裸支架和覆膜支架。目前造成裸支架堵塞的最常见的原因包括胆泥形成、支架近端和远端的肿瘤过度生长、肿瘤的长入和结石的形成[6-8]。在既往的研究中发现，在术后的0.7～19.0个月内，支架的堵塞率波动于5％～100％（平均22％）。
跟踪随访时间长度和覆膜支架的通畅率在医学文献报道中各不相同。Hausegger KA等[3]报道：1、3、6和12个月后的通畅率分别为96％、69％、47％和31％。Rossi P等[9]报道：手术3、6和9个月后的初级通畅率分别为72％、46％和46％。这些调查都没有报告良好的通畅率，因为他们的支架堵塞率普遍偏高（33~37％）。Born P等[10]指出：他们的患者平均生存期为6个月。Kanasaki S等[11]报告，其支架的平均通畅期为37.5周。Schoder M等[12]报告：在覆膜支架的大型系列报道中，初级通畅率在术后3、6和12个月分别为90％、76％和76％。而Kanasaki等和Born等所报道的良好的通畅率均源于其支架堵塞率较低。在本治疗组中，初级和支架通畅率在第20和50周分别为85％和78％。话虽如此，但很难在研究结果之间进行相互的比较，因为每个患者的治疗都存在同种疾病的阶段、肿瘤的病理类型、细胞生长和生物学行为的种种差异[11]。
为了提高金属支架的通畅率，已有许多针对覆以聚氨酯和膨胀式聚四氟乙烯氟化乙烯丙烯（ePTFE-FEP）的支架的相关研究调查。这些覆膜支架的堵塞率从0到37％（平均15％）不等。据此前的报道，聚氨酯覆膜支架堵塞的原因是由于聚氨酯膜退化和随后肿瘤长入支架之中[3]。而在动物实验中，PTFE则早已被证明在重建胆管时是相当有效的[13]。Schoder M等[12]报道称，使用ePTFE-FEP覆膜支架能达到无支架梗阻的良好临床效果，而这种类型的支架具有锚定于两端的侧翼。笔者推测，PTFE膜能对未来肿瘤的长入形成有效屏障，因而能提高支架的通畅率。
ePTFE-FEPP覆膜支架优点：可以抵抗细菌滋生，并减少胆汁结壳作用造成堵塞的风险[14-15]。此外，PTFE还具有耐腐性、耐热性、自润性和不易脱模的特点。此外，虽然PTFE的摩擦系数低，但却因此而拥有良好的通畅性，且附着力低于其他材料[16]。笔者发现，PTFE支架有以下3点优势：（1）置入PTFE覆膜支架需要使用9-FR导引系统，这比Schoder等置入ePTFE-FEP的覆膜支架的研究中所需的系统要小得多；（2）为了防止支架移位，支架的末端及支架外部均不涂覆PTFE；（3）支架被设计成以PTFE覆盖于支架的内面，以支架线在外面环绕PTFE，所以支架的外表面与裸支架相类似。
ePTFE/FEP覆膜支架的缺点源于其是一种织物覆盖的膨胀支架，这潜伏着并发胆囊炎或胰腺炎的危险[12，14]。本治疗中有3例患者（3/37，8％）因急性胆囊炎而进行了经皮肝胆囊引流的治疗。PTFE支架最大的缺点在于术后第1天患者的淀粉酶和脂肪酶水平会显著升高，然后在7 d内降至正常水平。支架的另一个缺点是会由于胆泥形成而引发支架堵塞。在笔者看来，这种淀粉酶和脂肪酶水平的升高源于胰括约肌高压，正如ERCP的结果所显示：支架和Oddi括约肌之间并没有足够的空间。1例患者的病变部位的水平位于CBD的近端，2例患者位于中段，8例位于远端。3例患者患有胆管癌，3例为胃癌，2例为壶腹癌，3例为胰头癌。4例患者接受了内镜下括约肌切开术。此外，支架置入术还会使食物有可能从十二指肠逆流入CBD近端而造成支架堵塞。
目前已有许多关于覆膜支架与裸支架的比较的研究。Isayama H等[17]报道：覆膜支架能成功阻挡肿瘤长入，对于患有远端恶性梗阻性黄疸的患者其疗效均显著优于裸支架；覆膜支架平均304 d后发生支架堵塞的有8例（14％）。Yoon WJ等[18]报道：覆膜支架通畅率在术后第100、200、300和400天时分别为83％、78％、67％和54％，而裸支架的通畅率分别为83％、66％、54％和36％，两者间并没有显著性差异。在本治疗组中有3例患者发生了支架的移位（3/36，8％）。Park DH[19]等报道：覆膜支架与裸支架的平均通畅时长分别为148.9 d和143.5 d。覆膜支架与裸支架的轻度胰腺炎的发病率分别为6.1％和1.9％。在上述研究中，有0.6％的患者发生了支架移位，20.0％的患者出现了胆泥形成。而覆膜支架在本治疗组中则表现出了相类似的通畅率、轻度胰腺炎的高发病率、胆泥形成和支架移位的低发生率。
在本治疗组中，1例患者有肿瘤长入其支架的中间部分，却又未被胆道镜所证实。肿瘤长入本不会出现在PTFE材料上，因为PTFE本身对其就是一个强大的屏障。肿瘤长入事件的发生可能是因为PTFE的损坏或自然降解而造成的。支架介入仅能解除胆道梗阻，对肿瘤本身无治疗作用。刘福全等[20]报道：135例胆道恶性肿瘤中减黄后行动脉内化疗或化疗栓塞术的87例患者生存率明显高于单纯应用支架减黄的48例。因此，对于恶性梗阻，若患者情况允许，为了延长患者生存期，还应配合化疗和免疫支持治疗。胆道支架介入与其他技术的联合应用仍值得学者行进一步研究。
总之，PTFE覆膜自膨式镍钛合金支架介入治疗恶性梗阻性黄疸的并发症发生率较低，其临床应用具有可靠的安全性，是实现胆管引流的可行而有效的治疗手段，可延长患者生存期，黄疸消退满意，胆道感染良好控制，肝功能良好恢复，为下一步抗肿瘤治疗奠定了良好基础。另外，支架置入若能积极联合有效抗肿瘤治疗,可使肿瘤缩小或延缓肿瘤生长，不仅能降低支架再梗阻率，更能提高远期效果。
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（收稿日期：2011-11-30）
